01.12.2016

Иммунный статус макак зависит от социального

Международная команда ученых, работавших с группами макак, исследовала их иммунные реакции. Долговременный эксперимент, в котором у макак менялся социальный статус, позволил выявить широкий массив генов иммунного ответа, уровень экспрессии которых зависит от социального статуса. У особей, у которых статус понизился, как выяснилось, картина экспрессии генов напоминает начальные стадии воспалительного процесса. Следовательно, понижение статуса негативно влияет на здоровье индивидов. Благоприятным образом сказываются на состоянии организма положительные (дружеские) связи особей в группе. Их недостаток сильнее сказывается на здоровье, чем агрессия вышестоящих забияк.

В 2001 году Роберт Эриксон (Robert Erikson) опубликовал интересный отчет об уровне смертности среди групп людей с разным образованием. Он показал, что смертность у высокообразованных людей на 30–50% ниже, чем у необразованных. Более того, обратная зависимость смертности от уровня образования выявляется даже при сравнении бакалавров, магистров и докторов: доктора имеют пониженный риск умереть от болезней по сравнению с магистрами и бакалаврами.

Позже Эриксон с коллегами обнародовал еще одну работу с провокационным названием «Священники умирают, доктора наук выживают» (Clerics die, doctors survive: A note on death risks among highly educated professionals). В этой статье он на расширенной выборке подтвердил предыдущий результат. Но, кроме того, продемонстрировал, что смертность от различных заболеваний связана не только с уровнем образования, но и с тем статусом, который человек занимает на своей работе. Получилось, что, при прочих равных, чем ниже статус, тем в среднем ниже продолжительность жизни. Образованные священники, между прочим, имеют повышенный риск отправиться на небеса по сравнению со столь же образованными университетскими профессорами. Речь, правда, идет о благополучной Швеции с ее превосходным социальным обеспечением, низким употреблением табака и прочих факторов риска. В чем тут дело, что же обеспечивает такой серьезный к выживаемости образованным работникам?

Эти шведские работы представляют примеры многочисленных исследований, посвященных поиску связи между заболеваемостью и социальными факторами, в частности, профессиональным статусом работника. Понятно, что уровень образования сильно влияет на статус работника, так как более образованные работники с большей вероятностью окажутся наверху карьерной лестницы. Изучение этой зависимости началось еще в 60-х годах прошлого столетия и продолжилось в 80–90-е годы. Тогда были реализованы крупные научно-медицинские проекты, так называемые Whitehall Studies (первый этап начался в 1967 году и продлился 10 лет, второй этап стартовал в 1984 году и продолжается до сих пор), возглавляемые Майклом Мармотом (Michael Marmot).

В ходе этих проектов на гигантской выборке лондонских чиновников из Уайхолла были проверены корреляции заболеваемости и социально-экономических факторов. Оказалось, что во всех случаях клерки, занимающие низкое положение в чиновничьей иерархии, болеют чаще и имеют повышенный риск заболеть по сравнению с теми, кто занимает высокие позиции в табели о рангах. Впоследствии выяснилось, что эта закономерность имеет глобальный характер: она справедлива для всех стран, где только нашлись репрезентативные данные, для всех слоев населения. Зависимость частоты заболеваний от положения на карьерной лестнице, в частности, слабо связана с доступностью медицинского обслуживания. Средние по своему статусному положению работники Уайхолла имели возможность обращаться в медицинские учреждения и пользоваться медицинскими услугами на равных с высокостатусными работниками, как показывает статистика их обращений за медицинской помощью. Однако заболеваемость и уровень смертности у «середняков» заметно выше. У этих двух групп примерно одинаковые другие факторы риска — курение, качество питания, наследственность и т. д. Значит, дело тут, скорее всего, именно в статусе и связанной с этим фактором личностной самореализации.

А раз так, то хорошо бы как следует разобраться в реакциях организма на статусное положение, его изменение и связанные с этим стрессы. Посмотреть, какие биохимические различия лежат в основе повышенного риска заболевания и смерти у особей с разными статусами, и какие гены обеспечивают эту разницу. Тогда, возможно, нам будут нипочем окрики начальства, рабочие конфликты и непродуманные требования.

Международная группа исследователей под руководством Дженни Танг (Jenny Tung) из университета Дьюка в Дареме и Луиса Баррейро (Luis Barreiro) из Монреальского университета, задавшись этим вопросом, выполнила относительно простой, но весьма остроумный эксперимент на макаках -резусах. У этих приматов в группах устанавливается строгая иерархия и среди самцов, и среди самок. Иерархическое положение строго регламентирует жизнь и отношения особей в группах. На этом свойстве и было основано исследование. Оно проводилось на полевой станции Национального исследовательского приматологического центра Йеркиса.

Ученые работали с 45 самками, которых разделили на 9 групп. Подождали, пока в каждой из этих групп установится стабильная иерархическая структура, провели соответствующие анализы, а потом переформировали группы. Реорганизацию групп проделывали специальным образом: приводили новых членов групп не сразу, а по очереди, с промежутком в несколько дней. У макак в такой ситуации новичок сразу занимает низшую иерархическую позицию, так что порядок представления особей устанавливал однозначную иерархию в группе. Перегруппировка происходила таким образом, чтобы максимизировать разницу в статусе для каждой особи. Статусное положение отражали два параметра - количество агрессивных выпадов и количество груминговых демонстраций. В среднем, чем выше особь по положению, тем больше у нее партнеров по грумингу и тем чаще она демонстрирует агрессию, хотя имеются и индивидуальные отклонения. Через год, когда связи и знакомства особей между собой приняли устойчивую форму, анализы повторили. Раз в исследовании ставится вопрос о заболеваемости в связи со статусом, анализы должны показать вероятность заболевания. Не удивительно, что ученые сфокусировали внимание на экспрессии генов, связанных с иммунитетом. Брали пробы крови, исследовали в них различные типы лимфоцитов, измеряя уровень экспрессии генов, связанных с иммунным ответом.

Киллеры и хелперы оказались наиболее чувствительны к статусному положению. Так, в клетках-киллерах при изменении статусного положения обнаружены вариации в экспрессии 1676 генов! При понижении статуса лимфоциты, относящиеся к этому типу клеток, начинали усиленно делиться, менялась картина экспрессии цитокинов и генов, ответственных за врожденный иммунитет. 284 гена отвечали на изменение статуса в Т-хелперах. Повышение статуса мгновенно отражалось в уровне экспрессии этого набора генов. В результате общий иммунный ответ становился похож на начальные этапы воспалительного процесса.

При смене социального статуса меняется экспрессия генов в Т-хелперах и естественных киллерах

Для подтверждения найденной закономерности ученые применили еще две методики. Одна - культивирование клеток в среде липополисахаридов, при котором происходит, как известно, усиление воспалительного ответа. Вторая - выявление сайтов открытого хроматина (то есть доступных для считывания генов). Эти две методики в совокупности показали существенно больший объем генов, реагирующих на статусное положение (до 3500 генов по-разному экспрессировались в зависимости от статуса). Также, что еще важнее, выявилась разница в экспрессии генов-регуляторов фактора NF-?B. Этот регулятор, называемый каппа-би, модулирует экспрессию целого ряда важных генов иммунитета. Помимо того, статус особи вызывает изменения в экспрессии каскадов, связанных с продукцией интерферона, который как мы знаем, формирует антивирусный ответ организма. Все эти факты указывают, опять-таки, на появление признаков воспалительных процессов у низкорейтинговых самок по сравнению с высокорейтинговыми самками. Будучи постоянно действующими, факторы воспаления ухудшают здоровье особей, влияют и на состояние эмбрионов, если речь идет о беременных молодых самках, и на зрелых самок, ускоряя их старение.

Интересно, что корреляция уровня экспрессии генов иммунитета с агрессивным поведением и грумингом (утешительным поведением) заметно различается. Груминг, как выясняется, сильнее влияет на иммунный ответ, чем агрессия. Отсутствие или небольшой объем груминговых взаимодействий предопределяет появление воспалительных реакций на 33,4%, а агрессивные действия высокорейтинговых особей - лишь на 17%. Отсюда явно следует, что можно третировать особь, вызвав мгновенную гормональную реакцию, и это не слишком хорошо отразится на ее самочувствии. Но гораздо важнее для ее благополучия потом утешить ее, успокоить. Мгновенная вспышка начальственного гнева стоит для здоровья меньше, чем надежная постоянная дружеская поддержка. Не следует забывать об этом, и нам - тоже приматам - когда друг оказывается в беде: своими утешениями мы сохраняем ему частичку здоровья.

Итак, ученые сообщают нам, что положение в обществе в известной степени определяет здоровье индивида: чем статус выше, тем лучше здоровье, и наоборот, чем ниже статус, тем здоровье хуже. Свои доказательства они основывают на увеличении экспрессии генов, связанных с иммунным ответом, видимым как воспалительный процесс. При этом нельзя забывать, что стрессовая ситуация провоцирует сильную защитную реакцию, которая, напротив, предотвращает развитие заболеваний. Широко известен эффект стресса - в критических ситуациях заболевания не проявляются, набрасываясь на человека после того, как стрессовые обстоятельства сглаживаются. Ясно, что стрессовые условия, порождаемые низким статусом, действуют каким-то другим образом, чем одномоментный стресс. Эта разница нуждается, безусловно, в дальнейшем прояснении.

Помимо этого, существует аргументированное мнение, что для здоровья особи важен не сам статус, а его определенность. Чем четче очерчено положение особи в сообществе, тем лучше его здоровье и тем меньше проявляется статусный воспалительный ответ иммунной системы. Об этом свидетельствует недавнее исследование, проведенное группой американских специалистов, работавших также на макаках-резусах в Калифорнийском центре исследования приматов. Данные этой группы, весьма представительные, показывают, что у макак уверенность в своем положении в обществе коррелирует с уровнем экспрессии таких факторов иммунного ответа, как С-реактивный белок, цитокин интерлейкин-6, фактор некроза опухоли. Эти белки указывают на присутствие воспалительного процесса, а значит, на ухудшение здоровья особи. При этом уверенность в собственном статусе модулирует иммунный ответ только у самцов, а у самок эта связь не выявляется. Так что имеет смысл рассмотреть вопросы статусного влияния на здоровье особей более конкретно: какие гены у самцов и самок работают по-разному, в каких ситуациях и на какие риски для здоровья указывают выявленные воспалительные реакции. Исследования в этом направлении имеют непосредственное отношение и к людям, представителям приматов, выработавшим самые изощренные статусные социально-экономические разграничения. И нам не мешало бы знать, насколько они предопределяют здоровье и продолжительность жизни членов общества, и за счет каких механизмов.

Источники:

1) Michael G. Marmot. Status Syndrome — A Challenge to Medicine // JAMA. 2006. DOI: 10.1001/jama.295.11.1304.

2) Noah Snyder-Mackler, Joaquin Sanz, Jordan N. Kohn, Jessica F. Brinkworth, Shauna Morrow, Amanda O. Shaver, Jean-Christophe Grenier, Roger Pique-Regi, Zachary P. Johnson, Mark E. Wilson, Luis B. Barreiro, Jenny Tung. Social status alters immune regulation and response to infection in macaques // Science. 2016. V. 354. P. 1041–1045. DOI: 10.1126/science.aah3580.

3) Jessica J. Vandeleest, Brianne A. Beisner, Darcy L. Hannibal, Amy C. Nathman, John P. Capitanio, Fushing Hsieh, Edward R. Atwill, Brenda McCowan. Decoupling social status and status certainty effects on health in macaques: a network approach // PeerJ. Published September 13, 2016. DOI: 10.7717/peerj.2394.

Елена Наймарк

Источники:

1. elementy.ru